Manhattan, Nova York. Després de gairebé trenta anys sense saber-ne res, els fantasmes i els dimonis s’han tornat a escapar dels inferns per a destruir la ciutat. Aquesta vegada un nou equip dels Cazafantasmas, format per un grup de quatre dones, està disposat a acabar amb qualsevol amenaça espectral.

La física quàntica Erin Gilbert (Kristen Wiig) i la seva companya Abby Yates (Melissa McCarthy) duen tota la vida estudiant allò que és paranormal. Ambdues han escrit un llibre en el qual avalen l’existència dels fantasmes. És gràcies a aquest assaig que Erin es converteix en la rialla de la Universitat de Columbia, on deté un prestigiós lloc de feina.

Però aviat apareixen alguns espectres, que causen pànic i terror a tot Manhattan. Així que Gilbert i Yates no s’ho pensen dues vegades i organitzen un nou grup de Cazafantasmas, al qual s’uneixen l’enginyera Jillian Holtzman (Kate McKinnon) i Patty Tolan (Leslie Jones), una taquillera del metro que coneix cada racó de Nova York. A les quatre divertides heroïnes, s’hi suma Kevin (Chris Hemsworth), que contracten com a secretari i ajudant per a tot. Ara que n’hi ha terrorífiques deteccions per tota la ciutat, el treball d’aquestes quatre dones serà imprescindible per a salvar el món.